Estado da arte no cancro da cabeça e pescoço localmente avançado: da evidência à decisão multidisciplinar

A sessão “State-of-the-art Management of HNSCC”, promovida pela MSD no âmbito do ESMO Congress 2025, realizado em Berlim, reuniu especialistas internacionais para discutir os avanços recentes no tratamento do carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (CCECP) localmente avançado ressecável. Com moderação de Hisham Mehanna (University of Birmingham, RU), a sessão contou com apresentações de Ravindra Uppaluri (Dana-Farber/Harvard Medical School, EUA) e Kevin Harrington (Institute of Cancer Research, RU), seguidas de uma discussão multidisciplinar de casos clínicos que integrou também Cécile Badoual (Gustave Roussy, França) e Robert Haddad (Dana Farber Cancer Institute, EUA). “Duas décadas de estagnação terapêutica chegam ao fim” Hisham Mehanna abriu a sessão contextualizando as recentes aprovações regulamentares: pembrolizumab foi aprovado pela FDA a 12 de junho de 2025 para cancro da cabeça e pescoço localmente avançado com combined positive score (CPS) ≥ 1 e obteve parecer favorável do Comité de Medicamentos de Uso Humano a 18 de setembro do mesmo ano. O panorama epidemiológico apresentado revelou ~660 000 novos casos anuais de CCECP (cavidade oral, laringe e hipofaringe), com mortalidade de 45–50 %, a cinco anos. (1) A incidência está em crescimento global, afetando uma população progressivamente envelhecida. Apesar do aumento de casos causados por HPV na orofaringe (de 25% para 38% na última década), os tumores da cavidade oral, laringe e hipofaringe mantêm percentagens de HPV muito baixas. (2) O moderador sublinhou que, desde a publicação dos estudos RTOG9501 e EORTC22931 em 2004–2006, não houve melhorias significativas na sobrevivência de doentes com doença localmente avançada ressecável, apesar de avanços em função e qualidade de vida. (3) Tentativas anteriores, como o lapatinib, não demonstraram benefício. (4) Os novos dados dos estudos KEYNOTE-689 (pembrolizumab perioperatório) e de NIVOPOSTOP (nivolumab adjuvante) representam uma mudança fundamental no paradigma terapêutico, já refletida nas diretrizes NCCN atualizadas. (5,6) “Morte celular imunogénica e o paradoxo do padrão de cuidados” Kevin Harrington apresentou os mecanismos biológicos que integram a imunoterapia no tratamento curativo do CCECP, enquadrados nas janelas neoadjuvante, concomitante, adjuvante e perioperatória (ex.: KEYNOTE-689). Explicou que radioterapia e quimioterapia podem induzir morte celular imunogénica, libertando antigénios que ativam a via cGAS-STING e uma resposta de interferão tipo I. Células dendríticas captam esses antigénios, efetuam apresentação cruzada a células T naïve, que se ativam, expandem e migram para o tumor. Os tumores usam pontos de controlo imunitário (ex.: PD-L1) para escapar, mecanismo reversível com inibidores de checkpoint. (7) Kevin Harrington destacou um paradoxo importante: modelos pré-clínicos mostram que irradiação nodal eletiva extensa e dissecção cervical radical podem reduzir a ativação sistémica de células T ao eliminar gânglios essenciais à ativação inicial imunológica. Daqui se depreende a importância de ponderar sequência e extensão dos tratamentos para otimizar a resposta imune, apesar de os resultados clínicos recentes serem promissores. (8) Pembrolizumab: de estudos de fase II ao KEYNOTE-689 Ravindra Uppaluri contextualizou, no âmbito do CCECP localmente avançado, uma necessidade clínica não satisfeita, sublinhando que o paradigma terapêutico permaneceu inalterado durante duas décadas: cirurgia seguida de terapêutica adjuvante estratificada pela patologia (radioterapia para baixo risco; quimiorradioterapia para alto risco). Os estudos EORTC 22931 e RTOG 9501, publicados em 2004, estabeleceram que a adição de cisplatina à radioterapia adjuvante melhora os desfechos em doentes de alto risco (margens positivas ou extensão extracapsular). (3) Contudo, esta abordagem multimodal continua associada a cerca de 35% de recidiva locorregional ou metástases à distância no primeiro ano. (3) O orador apresentou a cronologia do desenvolvimento dos inibidores de PD-1 no CCECP: aprovações em segunda linha (KEYNOTE-040 2016) e primeira linha na doença recorrente/metastática (KEYNOTE-048, 2019), mas múltiplos ensaios de fase III combinando imunoterapia com quimiorradioterapia definitiva falharam entre 2019–2024. (9) Por outro lado, desde 2015 surgiram sinais promissores em ensaios perioperatórios de fase II: Ravindra Uppaluri e Doug Adkins desenvolveram em 2014 um protocolo com 1–2 doses de pembrolizumab neoadjuvante, seguidas de cirurgia após 3–6 semanas e tratamento adjuvante baseado na patologia cirúrgica. (10) As constatações de múltiplos estudos similares demonstraram segurança (atrasos cirúrgicos mínimos), respostas patológicas evidentes (necrose tumoral, infiltrado imune, redução de células viáveis) e desfechos clínicos favoráveis comparados com séries históricas, fornecendo o racional para o ensaio KEYNOTE-689. (10,11) Desenho e resultados do KEYNOTE-689 O estudo KEYNOTE-689 é um ensaio de fase III aleatorizado 1:1 que incluiu 714 doentes (363 no braço pembrolizumab + padrão de cuidados versus 351 no braço de padrão de cuidados) com CCECP localmente avançado ressecável, maioritariamente HPV-negativo e com ECOG 0-1. O braço experimental recebeu 1-2 doses de pembrolizumab neoadjuvante, seguidas de cirurgia após 3–6 semanas e terapêutica adjuvante (radioterapia ± cisplatina + pembrolizumab) estratificada pelo risco determinado pela patologia cirúrgica. As características basais estavam equilibradas: 60% tumores da cavidade oral, 96% com CPS ≥1, cerca de 4% HPV-positivos. Aproximadamente 89% dos doentes completaram a cirurgia planeada em ambos os braços, com seguimento mediano de 38,3 meses (data de corte: 25 julho 2024).Endpoint primário: sobrevivência livre de eventos (EFS) avaliada por RECIST 1.1 via revisão central independente (BICR). Principais endpoints secundários: resposta patológica major (mPR), definida como ≤10% de carcinoma de células escamosas invasivo viável residual na peça operatória – tumor e gânglios linfáticos regionais avaliada por avaliação patológica em ocultação independente, BIPR), e sobrevivência global (OS).Outros endpoints secundários incluem segurança. Resultados principais:• EFS na população CPS ≥1 (endpoint primário): mediana de 59,7 versus 29,6 meses; HR 0,70 (IC95% 0,55–0,89); P = 0,0014, atingindo significância estatística.• OS na população CPS ≥10: HR 0,72 (IC95% 0,52–0,98); P = 0,02. Aos 36 meses, a OS foi 68,2% versus 59,2%. Não atingindo o limiar de significância estatística pré-especificado nesta análise intermédia, aguardando-se dados maduros• mPR na população CPS> 1: 9,8% dos doentes apresentaram ≤10% de tumor viável residual no tumor primário e gânglios, com pequena proporção alcançando resposta patológica completaSegurança os eventos adversos grau ≥3 foram similares entre braços. Verificou-se maior incidência de eventos imuno-mediados no braço com pembrolizumab, maioria de baixo grau. CASO 1 - Jovem de 23 anos sem fatores de risco com carcinoma da língua Robert Haddad apresentou o caso de um homem de 23 anos, nunca fumador, sem consumo de álcool nem comorbidades, com registo de cinco meses de massa na língua esquerda. A biopsia revelou carcinoma de células escamosas moderadamente diferenciado, sem invasão linfovascular ou perineural, com CPS = 60. O estadiamento clínico foi T3N0M0 (estadio III). A imagiologia PET/TC mostrou captação metabólica intensa na língua e captação cervical suspeita. Tratado após disponibilização dos dados do KEYNOTE-689, o doente recebeu duas doses de pembrolizumab neoadjuvante (maio-junho 2025), com alterações clínicas e radiológicas sugestivas de resposta. Foi submetido a glossectomia parcial, dissecção cervical e reconstrução com retalho livre. O exame anatomopatológico revelou tumor de 2,8 cm com 9 mm de profundidade de invasão (pT2), presença de invasão perineural, margem profunda próxima de 0,1 mm e 60% de tumor viável (resposta patológica parcial, não mPR) e 45 gânglios sem metástases (pN0). O caso foi avaliado em consulta multidisciplinar, que decidiu tratamento adjuvante com quimiorradioterapia e pembrolizumab dada a pela presença de invasão perineural, margem muito próxima e idade jovem do doente. Completou cisplatina concomitante com radioterapia e encontra-se atualmente em manutenção com pembrolizumab em monoterapia. CASO 2 - Mulher de 39 anos com carcinoma avançado da língua Kevin Harrington apresentou o caso de uma mulher de 39 anos incluída no estudo KEYNOTE-689, que se apresentou com odinofagia, otalgia e nódulo cervical. A doente era ex-fumadora e apresentava comorbilidades (hipotiroidismo, hipertensão, litíase biliar). A avaliação revelou carcinoma de células escamosas da língua, à esquerda e atravessando a linha média com extensão à base da língua, estadiado como T4a N2b M0. O tumor era p16-negativo, com CPS entre 1–19. Na avaliação multidisciplinar inicial foi recomendada glossectomia total e provável laringectomia para proteger a via aérea, dada a extensão da doença. Relutante em submeter-se a cirurgia tão extensa e tendo conhecimento do estudo KEYNOTE-689, a doente procurou segunda opinião. Foi elegível, e foi aleatorizada para o braço com pembrolizumab, recebendo dois ciclos de neoadjuvância (julho 2019). Foi submetida a cirurgia em agosto 2019, de glossectomia subtotal (em vez de total), dissecção cervical bilateral e reconstrução com retalho livre do antebraço radial. O exame anatomopatológico revelou pT3 pN3b com extensão extracapsular e ressecção R1, cumprindo critérios para quimiorradioterapia adjuvante associada a pembrolizumab, que completou conforme protocolo sem complicações. Cinco anos depois, a doente não tem evidencia de recidiva e apresenta recuperação funcional notável, conseguindo comer, beber e falar normalmente (inclusivamente ao telefone). Discussão de casos epainel A discussão interativa moderada por Hisham Mehanna abordou desafios práticos da implementação do paradigma perioperatório, integrando perspetivas multidisciplinares. Cécile Badoual esclareceu que a determinação do CPS requer biopsia tecidular, referindo que o recurso à citologia “não é obrigatório nem recomendado”. Reconheceu variabilidade significativa entre patologistas, agravada por diferenças em reagentes e métodos, sublinhando a importância de amostras frescas nos casos de recidiva, já que a expressão de PD-L1 pode alterar-se, alertando que lâminas cortadas há mais de três meses podem gerar falsos negativos. Clarificou ainda a distinção essencial entre profundidade de invasão (necessária para estadiamento TNM) e espessura tumoral máxima, medidas não intercambiáveis. (13) Ravi Uppaluri destacou que os cirurgiões devem monitorizar ativamente a resposta tumoral durante as seis semanas de tratamento neoadjuvante, idealmente com avaliação clínica antes do segundo ciclo e imagiologia pré-operatória, que permitam detetar precocemente alterações desfavoráveis. Kevin Harrington enfatizou que, apesar da redução de características de alto risco no braço com pembrolizumab permitir desintensificação (menor dose de radioterapia/omissão de cisplatina), não existem dados para alterar volumes de irradiação. A presença de resposta patológica major não justifica omissão de cisplatina caso persistam características como extensão extracapsular. Mesmo doentes com resposta patológica completa devem receber pembrolizumab adjuvante completo, visando diminuir risco de metastização. O painel foi consensual quanto a realizar duas doses de pembrolizumab neoadjuvantes de 200 mg (não uma única de 400 mg nem mais de duas doses). Em síntese, o pembrolizumab neoadjuvante e adjuvante adicionado ao padrão de cuidados melhora significativamente a EFS em CCECP localmente avançado ressecável, sem alterar a taxa de conclusão cirúrgica. Importante destacar que menos doentes no braço pembrolizumab apresentaram características patológicas de alto risco, recebendo consequentemente menos quimiorradioterapia adjuvante intensiva, sem novos sinais de segurança identificados. Estes resultados foram determinantes para a referida aprovação pela FDA, bem como pelo parecer positivo do Comité de Medicamentos de Uso Humano e inclusão nas diretrizes NCCN. Referências: International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2022: Global incidence and mortality estimates by cancer site. IARC; 2024. Fact sheets: Lip & Oral Cavity; Larynx; Hypopharynx. [Internet]. Lyon; 2024. Disponível a partir de: https://gco.iarc.who.int/en; 2. Institute of Head and Neck Studies and Education. [Internet]. Disponível a partir de: https://www.inhase.org; 3. Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, van Glabbeke M, Bourhis J, Forastiere A, et al. Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head Neck. 2005 Oct;27(10):843-50. doi: 10.1002/hed.20279; 4. Harrington K, Temam S, Mehanna H, D'Cruz A, Jain M, D'Onofrio I, et al. 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