Terapêutica sistémica perioperatória: um novo paradigma no cancro da bexiga músculo-invasivo inelegível para cisplatina

Os resultados do estudo KEYNOTE-905/EV-303 tiveram destaque no Presidential Symposium I do Congresso ESMO 2025, em Berlim, no dia 18 de outubro de 2025. Christof Vulsteke, diretor do Integrated Cancer Center Ghent (Bélgica) e investigador principal do estudo, apresentou a comunicação LBA2 perante Giuseppe Curigliano (Milão, Itália) e Brigette Ma (Hong Kong), moderadores da sessão. O estudo, promovido pela MSD em colaboração com Astellas e Pfizer, avaliou a combinação de enfortumab vedotina e pembrolizumab antes e após cistectomia radical em doentes com cancro da bexiga músculo-invasivo inelegíveis para cisplatina. “Doentes enfrentam taxas elevadas de recidiva e prognóstico desfavorável” O cancro da bexiga músculo-invasivo representa um desafio terapêutico significativo, particularmente em doentes que não podem ser tratados com cisplatina. (1) “Esta população de doentes não dispõe de opções terapêuticas neoadjuvantes e caracteriza-se por ser mais idosa, frágil e com maior carga de comorbidades” refere o especialista. (2) A cistectomia radical com dissecção de gânglios linfáticos pélvicos tem sido o padrão de tratamento, mas até agora nenhuma abordagem sistémica perioperatória demonstrara benefício de sobrevida em doentes não tratados com cisplatina. (3) Desenho do estudo KEYNOTE-905/EV-303 O estudo KEYNOTE-905/EV-303 é um ensaio clínico de fase 3, aleatorizado, multicêntrico e em regime aberto. (4) Este estudo avaliou a combinação em modo perioperatório de enfortumab vedotina (EV, conjugado anticorpo-fármaco) + pembrolizumab (inibidor de PD-1) ou pembrolizumab isolado versus cistectomia isolada em doentes com cancro da bexiga músculo-invasivo inelegíveis para cisplatina.Para as comparações EV+pembrolizumab perioperatórios vs cistectomia sem terapia perioperatória, aleatorizaram-se 344 doentes: 170 para o braço experimental de EV + pembrolizumab (EV 1,25 mg/kg nos dias 1 e 8 + pembrolizumab 200 mg IV a cada 3 semanas durante 3 ciclos neoadjuvantes, seguidos de cistectomia radical e terapêutica adjuvante) e 174 para o braço de controlo (cistectomia radical seguida de observação). A maioria dos doentes (83,5%) era inelegível para cisplatina segundo os critérios de Galsky, apresentando depuração da creatinina entre 30-59 mL/min, estado funcional ECOG 2, perda auditiva grau ≥2 ou insuficiência cardíaca NYHA classe III. (5) “Resultados de sobrevivência particularmente impressionantes” Os resultados provisórios do estudo demonstraram benefícios estatisticamente significativos e clinicamente relevantes nos endpoints primários e secundários. (6) A sobrevida livre de eventos (EFS), desfecho primário avaliado por revisão central independente, apresentou, à data de análise, uma mediana não atingida no braço experimental (limite inferior do IC 95% 37,3 meses) versus 15,7 meses no controlo (HR 0,40; IC 95% 0,28–0,57; p<0,0001), traduzindo-se numa redução de 60% no risco de recidiva ou morte. Aos 12 meses, 77,8% dos doentes no braço experimental mantinham-se livres de eventos, comparado com 55,1% no controlo; aos 24 meses, estas percentagens eram 74,7% e 39,4%, respetivamente. A sobrevida global (OS), desfecho secundário chave, mostrou igualmente superioridade do braço experimental, com mediana não atingida à data de análise versus 41,7 meses no controlo (HR 0,50; IC 95% 0,33–0,74; p=0,0002), representando uma redução de 50% no risco de morte. Aos 12 meses, 86,3% dos doentes no braço experimental viviam, comparado com 75,7% no controlo; aos 24 meses, estas percentagens eram 79,7% e 63,1%, respetivamente. A taxa de resposta patológica completa (ausência de tumor viável na peça cirúrgica, pT0N0) foi notavelmente superior no braço experimental: 57,1% vs 8,6% no controlo (diferença 48,3%; IC 95% 39–56,5; p<0,000001), valores muito superiores aos tipicamente alcançados com quimioterapia neoadjuvante baseada em cisplatina. A análise de subgrupos demonstrou benefício consistente em sobrevida livre de eventos independentemente da idade, sexo, estado funcional, expressão de PD-L1 ou função renal. Segurança e tolerabilidade O perfil de segurança foi consistente com os perfis previamente estabelecidos para os respetivos agentes. (6) No braço experimental, 100% dos doentes reportaram acontecimentos adversos (vs 64,8% no controlo), sendo os mais frequentes prurido (47%), alopecia (35%), diarreia (34%) e fadiga (32%). Acontecimentos adversos de grau ≥3 ocorreram em 71,3% dos doentes (vs 45,9% no controlo). Os acontecimentos de interesse especial relacionados com EV incluíram reações cutâneas (57,5%), neuropatia periférica (36,5%) e perturbações oculares (17,4%); os relacionados com pembrolizumab incluíram hipotiroidismo (14,4%), reações cutâneas graves (13,8%) e pneumonite (3,6%). É relevante notar que apenas 67% dos doentes submetidos a cistectomia no braço experimental iniciaram terapêutica adjuvante, levantando questões sobre a importância relativa do tratamento pré e pós-operatório. Um novo padrão de tratamento? Face a estes desfechos clínicos promissores, decorre atualmente o ensaio KEYNOTE-B15 de fase 3 que compara EV+pembrolizumab com cisplatina, ambos em regime perioperatório. (7) Independentemente de vir ou não a substituir cisplatina em perioperatório, este é o primeiro estudo a demonstrar que, em doentes inelegíveis para cisplatina, esta terapêutica sistémica prolonga significativamente a sobrevida comparativamente à cistectomia isolada, fortemente sugerindo o suo perioperatório de de EV+pembrolizumab como novo padrão de tratamento para o cancro da bexiga músculo-invasivo nesta população. Referências: Powles T, Bellmunt J, Comperat E, De Santis M, Huddart R, Loriot Y, et al. Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):244–258. doi: 10.1016/j.annonc.2021.11.012; 2. Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, Sonpavde G, Hutson T, Oh WK, et al. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):211–214. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70275-8; 3. Fazili A, Jazayeri SB, Rose KM, Guske C, Wen L, Durant A, et al. Cisplatin-ineligible patients with muscle-invasive bladder cancer demonstrate poor long-term survival following immediate radical cystectomy. BJU Int. 2025 Sep 11. doi: 10.1111/bju.16895; 4. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2019– . Identificador NCT03924895. Perioperative Pembrolizumab (MK-3475) Plus Cystectomy or Perioperative Pembrolizumab Plus Enfortumab Vedotin Plus Cystectomy Versus Cystectomy Alone in Participants Who Are Cisplatin-ineligible or Decline Cisplatin With Muscle-invasive Bladder Cancer (MK-3475-905/KEYNOTE-905/EV-303). [citado 21 outubro 2025]. Disponível a partir de: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03924895; 5. Necchi A, Bedke J, Galsky MD, Shore ND, Plimack ER, Xylinas E, et al. Phase 3 KEYNOTE-905/EV-303: perioperative pembrolizumab (pembro) or pembro + enfortumab vedotin (EV) for muscle-invasive bladder cancer (MIBC). J Clin Oncol. 2023;41(suppl 6):585. doi:10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.TPS585; 6. Vulsteke C, Kaimakliotis H, Danchaivijitr P, Sabadash MY, Rodriguez-Vida Z, Zhang Z, et al. Perioperative (periop) enfortumab vedotin (EV) plus pembrolizumab (pembro) in participants (pts) with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) who are cisplatin in eligible: the phase III KEYNOTE-905 study. Apresentado em: 50th European Society for Medical Oncology Congress; 18 outubro, 2025; Berlim, Alemanha. Abstract LBA2; 7. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2021– . Identificador NCT04700124. Perioperative Enfortumab Vedotin (EV) Plus Pembrolizumab (MK-3475) Versus Neoadjuvant Chemotherapy for Cisplatin-Eligible Muscle Invasive Bladder Cancer (MIBC) (MK-3475-B15/ KEYNOTE-B15 / EV-304) (KEYNOTE-B15). [citado 21 outubro 2025]. Disponível a partir de: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04700124.

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